האם תרופות להפחתת חומציות בקיבה קשורות לסרטן במערכת העיכול העליונה?
מחקר של מכון המחקר של לאומית בחן האם הקשר שנמצא בעבר בין תרופות להפחתת חומציות לבין סרטן במערכת העיכול העליונה נובע מהתרופות עצמן, או מהתסמינים שהובילו לשימוש בהן.
תרופות ממשפחת מעכבי משאבת פרוטונים, המוכרות כ-PPI, נמצאות בשימוש רחב לטיפול במצבים הקשורים לחומציות בקיבה, בהם רפלוקס, דלקת בקיבה, כיב פפטי וזיהום בהליקובקטר פילורי. לאורך השנים עלו במחקרים תצפיתיים שאלות לגבי קשר אפשרי בין שימוש ממושך בתרופות אלה לבין סרטן במערכת העיכול העליונה, הכוללת את הוושט, הקיבה והתריסריון.
אחד האתגרים המרכזיים בבדיקת הקשר הזה הוא ההבחנה בין התרופה לבין הסיבה שבגללה היא ניתנה. במילים אחרות: האם התרופה עצמה קשורה לסיכון מוגבר, או שאנשים מתחילים להשתמש בה בגלל תסמינים מוקדמים של מחלה שעדיין לא אובחנה? בדיוק את השאלה הזו ביקש לבחון מחקר בהובלת מכון המחקר של לאומית, שהתפרסם ב-PLOS Medicine.
איך בדקו את הקשר?
המחקר התבסס על רשומות רפואיות אלקטרוניות של לאומית וכלל מבוגרים שאובחנו עם סרטן במערכת העיכול העליונה בין השנים 2003–2024. בסך הכול נכללו במחקר 875 לקוחות עם אבחנה חדשה של סרטן בוושט, בקיבה או בתריסריון, ולכל אחד מהם הותאמו עשרה לקוחות ללא סרטן, כך שקבוצת הביקורת כללה 8,750 איש. ההתאמה נעשתה לפי מאפיינים כמו גיל, מין, מגזר, מצב סוציו-אקונומי ושנת הצטרפות ללאומית.
החוקרים בדקו רכישות של תרופות PPI מתוך נתוני בתי המרקחת, וחילקו את השימוש לתקופות שונות לפני האבחון: בחודשים הסמוכים לאבחנה, בשנה שלפניה, בשנים שלפניה ועד 10 שנים לפני האבחון. בנוסף, הם התחשבו באבחנות הקשורות לתסמינים או מחלות במערכת העיכול העליונה, כמו רפלוקס, דלקת בקיבה, כיב פפטי, כאבי בטן והליקובקטר פילורי.
מה נמצא בשלב הראשון?
כאשר בחנו את הנתונים בלי להתחשב באבחנות הקשורות לתסמינים במערכת העיכול, נמצא קשר בין שימוש ב-PPI לבין סיכוי גבוה יותר לאבחון סרטן במערכת העיכול העליונה. הקשר היה בולט במיוחד בשימוש בתרופות מסוימות, כמו אומפרזול ואזומפרזול.
אבל כאשר החוקרים בחנו את עיתוי השימוש, התמונה השתנתה. הקשר החזק ביותר הופיע אצל אנשים שהשתמשו בתרופות בתקופה הקרובה ביותר לאבחון הסרטן, בעיקר בחודשים שלפני האבחנה. ככל שהשימוש בתרופה היה רחוק יותר ממועד האבחון, הקשר הלך ונחלש, ובשימוש שנעשה יותר משנה לפני האבחנה כבר לא נמצאה אותה עלייה מובהקת.
למה העיתוי חשוב כל כך?
העיתוי הוא אחד החלקים החשובים במחקר. שימוש בתרופה ממש לפני אבחון סרטן יכול לשקף מצב שבו האדם כבר סבל מתסמינים מוקדמים, כמו צרבת, כאבי בטן, דיספפסיה או תסמינים אחרים, ולכן קיבל טיפול להפחתת חומציות. במצב כזה, התרופה עשויה להיראות כאילו היא קשורה לסרטן, אף שבפועל היא ניתנה בעקבות תסמינים שקדמו לאבחנה.
החוקרים התייחסו לכך כאל אפשרות של “סיבתיות הפוכה”, כלומר מצב שבו התסמינים המוקדמים של המחלה מובילים לשימוש בתרופה, ולא בהכרח התרופה מובילה למחלה.
ומה קרה לאחר שהחוקרים נטרלו את השנה שלפני האבחון?
כאשר החוקרים הוציאו מהניתוח את השנה האחרונה לפני האבחנה, והתחשבו גם באבחנות הקשורות לתסמיני מערכת העיכול, לא נמצא קשר מזיק בין שימוש ב-PPI לבין סרטן במערכת העיכול העליונה. שימוש רחוק יותר, יותר משלוש שנים לפני האבחון, אף נמצא קשור לסיכוי נמוך יותר לאבחון סרטן עבור אומפרזול ולנסופרזול. דפוס דומה נמצא גם בניתוח שהתמקד בסרטן קיבה בלבד.
לפי מסקנת החוקרים, הקשר שנראה בתחילת הניתוח בין PPI לבין סרטן במערכת העיכול העליונה התרכז בעיקר בתקופה הסמוכה לאבחון ונעלם לאחר שנלקחו בחשבון ההקשר האבחוני, התסמינים ועיתוי השימוש בתרופות.
מה אפשר ללמוד מהמחקר?
המחקר מדגיש את החשיבות של בחינת תסמינים חדשים במערכת העיכול העליונה, ולא ייחוס אוטומטי של סיכון לתרופות להפחתת חומציות. הממצאים מצביעים על כך שבמחקר תצפיתי מסוג זה, תזמון השימוש בתרופה והסיבה שבגללה היא ניתנה הם גורמים קריטיים להבנת הקשר בין תרופות לבין מחלות.
במילים אחרות, כאשר רואים קשר בין שימוש בתרופה לבין אבחון מחלה, חשוב לבדוק האם התרופה ניתנה בגלל תסמינים מוקדמים של אותה מחלה. במקרה הזה, לאחר שהחוקרים התחשבו בעיתוי ובאבחנות הרקע, לא נמצאה עדות לכך ששימוש ארוך טווח ב-PPI קשור לעלייה בסיכוי לסרטן במערכת העיכול העליונה.
מגבלות המחקר
כמו בכל מחקר המבוסס על רשומות רפואיות, גם כאן יש מגבלות. החוקרים מציינים כי ייתכן שנותרו גורמים שלא נמדדו במלואם, כמו תזונה מפורטת או היסטוריה משפחתית. בנוסף, נתוני הרכישה אינם מוכיחים בהכרח נטילה בפועל של התרופה, וייתכן שלא כל שימוש בתרופות ללא מרשם תועד במערכת. כמו כן, נתוני החשיפה לתרופות כיסו עד כ-10 שנים לפני האבחנה, כך שלא ניתן לשלול לחלוטין השפעות בטווחי זמן ארוכים יותר.
השורה התחתונה
במחקר רחב שהתבסס על נתוני לאומית, הקשר הראשוני שנמצא בין שימוש בתרופות PPI לבין סרטן במערכת העיכול העליונה הופיע בעיקר בסמוך למועד האבחון. לאחר שהחוקרים התחשבו בתסמינים, באבחנות במערכת העיכול ובעיתוי השימוש בתרופות, לא נמצאה עדות לקשר בין שימוש ארוך טווח ב-PPI לבין עלייה בסיכוי לסרטן במערכת העיכול העליונה.
המאמר המלא
Association between proton pump inhibitor use and upper gastrointestinal cancer: A matched case-control study accounting for reverse causation and confounding by indication.
PLoS Med. 2026 Jan 6;23(1):e1004842. doi: 10.1371/journal.pmed.1004842. PMID: 41493925
Sawaid IO, Din Z, Golan E, Ruppin E, Golan-Cohen A, Green I, Merzon E,
Vinker S, Samson AO, Israel A.
