תרופות GLP-1 ודלקת מפרקים שגרונית:

תרופות ממשפחת GLP-1 הפכו בשנים האחרונות לאחת הקבוצות המדוברות ביותר ברפואה. הן פותחו במקור לטיפול בסוכרת סוג 2, ובהמשך נכנסו גם לטיפול בהשמנת יתר, בזכות יכולתן להשפיע על הפרשת אינסולין, תחושת שובע, צריכת מזון ומשקל הגוף. אבל ככל שהשימוש בהן התרחב, התרחב גם העניין המדעי בשאלה נוספת: האם לתרופות האלה יש השפעות שחורגות מעולם חילוף החומרים, ונוגעות גם למערכת החיסון?

מה הקשר בין השמנה, מערכת החיסון ודלקת מפרקים?

מחקר חדש שהתבסס על נתוני מאגר המידע של לאומית שירותי בריאות ביקש לבחון את אחת השאלות המסקרנות בתחום הזה: האם שימוש בתרופות GLP-1 קשור להופעה חדשה של דלקת מפרקים שגרונית (RA), מחלה אוטואימונית כרונית המתאפיינת בדלקת ממושכת במפרקים ועלולה לגרום לאורך זמן לנזק לסחוס ולעצם.

דלקת מפרקים לא מתחילה רק במפרקים

מאחורי השאלה הזאת עומד רקע ביולוגי מורכב. RA אינה מחלה שנגרמת מגורם יחיד. התפתחותה מערבת שילוב בין נטייה גנטית לבין גורמים סביבתיים ומטבוליים המשפיעים על מערכת החיסון ועל תהליכי דלקת כרוניים. אחד הגורמים שנחקרו בהקשר הזה הוא השמנה, אך גם כיום הספרות המדעית אינה מספקת תשובה חד־משמעית לגבי היקף תרומתה לסיכון למחלה. חלק מהמחקרים מצאו קשר ברור, אחרים מצאו קשר רק באוכלוסיות מסוימות, ויש גם עבודות שלא זיהו קשר כלל.

בדיוק בנקודת המפגש הזאת נכנסות תרופות GLP-1. מצד אחד, הן מפחיתות משקל ומשפרות איזון גליקמי - שני גורמים שעשויים להפחית דלקת מערכתית. מצד שני, מחקרים מהשנים האחרונות מציעים שלתרופות האלה יש גם פעילות אימונולוגית ישירה.

השפעה אנטי־דלקתית או דווקא הפעלה חיסונית?

לפי הספרות שמסכמים החוקרים, קולטני GLP-1 קיימים לא רק במערכת המטבולית אלא גם על תאי מערכת החיסון, ובהם מונוציטים, מקרופאגים ותאי T ו-B. במחקרים שונים נמצא כי תרופות מהמשפחה עשויות להפחית ייצור של מולקולות דלקתיות מרכזיות, לדכא מסלולי איתות דלקתיים ולעודד תגובות חיסוניות אנטי־דלקתיות. קיימות אפילו עבודות שהציעו כי הן עשויות להפחית פעילות מחלה בחולי RA קיימים.

אבל כאן התמונה מסתבכת

לצד ההשפעות האנטי־דלקתיות האפשריות, קיימים גם דיווחים על השפעות הפוכות: מקרים קליניים של תגובות אוטואימוניות ודלקתיות לאחר שימוש בתרופות GLP-1, וכן אנליזות שהעלו אותות בטיחות אפשריים לקשר בין חלק מהתרופות לבין אירועים דמויי דלקת מפרקים. החוקרים מתארים אפשרות של "השפעה דו־כיוונית" על מערכת החיסון — מצב שבו אותן תרופות עשויות, בתנאים מסוימים, לעודד תגובה אנטי־דלקתית, ובתנאים אחרים דווקא להפעיל מנגנונים פרו־דלקתיים.

כך נערך המחקר של לאומית

כדי לבדוק את השאלה באוכלוסייה רחבה, החוקרים ביצעו מחקר מסוג מקרה־ביקורת במאגר מידע ארצי. הם זיהו יותר מ-4,500 מבוגרים עם אבחנה של RA והשוו אותם לכ-22,000 אנשים ללא המחלה, תוך התאמה לפי גיל, מין ומצב סוציו־אקונומי. לאחר מכן נבדק האם המשתתפים השתמשו במהלך עשר השנים שקדמו לאבחנה בתרופות GLP-1 שונות, ובהן לירגלוטייד, סמגלוטייד ודולגלוטייד. בניתוח נלקחו בחשבון גם משתנים שעשויים להשפיע על הסיכון ל-RA, כגון BMI, עישון וסוכרת.

מה מצאו החוקרים?

הממצאים הראו כי שימוש בסמגלוטייד ובלירגלוטייד היה שכיח יותר בקרב אנשים שפיתחו RA בהשוואה לקבוצת הביקורת, והקשר נשאר מובהק גם לאחר התאמה לגורמי סיכון מרכזיים. דולגלוטייד הראתה מגמה דומה, אך ללא מובהקות סטטיסטית. במקביל, נמצא גם קשר עצמאי בין BMI גבוה יותר לבין RA, באופן שתמך בקשר מנה־תגובה: ככל שרמות ה-BMI היו גבוהות יותר, כך עלה הקשר עם אבחנה חדשה של המחלה. גם סוכרת נמצאה קשורה באופן עצמאי ל-RA.

אפקט של זמן: למה משך הטיפול עשוי לשנות את התמונה?

אחת התוצאות המעניינות ביותר במחקר קשורה למשך הטיפול. כאשר החוקרים חילקו את החשיפה לפי אורך השימוש בתרופות, התברר שהקשר ל-RA הופיע בעיקר בתקופות טיפול קצרות, של עד שישה חודשים. שימוש ממושך יותר כבר לא הראה קשר דומה.

הסבר אפשרי: בין הפעלה חיסונית לשיפור מטבולי

החוקרים מעלים אפשרות להסבר ביולוגי לדפוס הזה. ייתכן שבשלב מוקדם של הטיפול קיימת אצל חלק מהמטופלים הפעלה חולפת של מסלולים חיסוניים או דלקתיים. לעומת זאת, ההשפעות המטבוליות המלאות של התרופות - ירידה במשקל, שיפור ברגישות לאינסולין והפחתת דלקת כרונית בדרגה נמוכה - דורשות זמן כדי להתפתח, ובהמשך עשויות לאזן או להפחית את ההשפעות הראשוניות הללו. לפי פרשנות זו, ההשפעה הקלינית של תרופות GLP-1 עשויה להיות תוצאה של אינטראקציה מורכבת בין מנגנונים חיסוניים ישירים לבין שינויים מטבוליים מצטברים.

מה עדיין לא ידוע?

החוקרים מדגישים עם זאת כי מדובר במחקר תצפיתי רטרוספקטיבי, ולכן אין אפשרות להסיק ממנו סיבתיות. בנוסף, חלק מהקשר שנמצא עשוי להיות מושפע מגורמים מטבוליים שלא נמדדו במלואם, כמו מאפייני השמנה מסוימים או דלקת מערכתית בדרגה נמוכה.

למה זה חשוב עכשיו?

ובכל זאת, לנוכח העלייה המהירה בשימוש בתרופות GLP-1 ברחבי העולם, הן לטיפול בסוכרת והן לירידה במשקל, הממצאים מוסיפים נדבך חשוב לדיון המדעי סביב ההשפעות הרחבות של התרופות האלה. לפי החוקרים, נדרשים כעת מחקרים נוספים - מכניים וארוכי טווח - כדי להבין טוב יותר כיצד טיפול מטבולי עשוי להשפיע גם על מערכת החיסון ועל הסיכון למחלות אוטואימוניות.